2.3 胃癌中mdm2蛋白表达和Rb蛋白表达的相关性 56例胃癌组织中，mdm2和Rb共同阳性10例，共同阴性5例，表达一致者15例，不一致者41例，mdm2阳性Rb阴性者22例，mdm2阴性Rb阳性者19例。采用spearman等级相关分析，r=-0.475，P＜0.01说明两者表达呈显著负相关性，见表3。表3 胃癌中mdm2蛋白表达和Rb蛋白 表达的相关性注:r=-0.475,P<0.01
3 讨论
mdm2是一种进化保守的基因，基因位于12q13～14染色体区域，编码区1.476kb。其表达产物是一种分子量为90kDa的蛋白质，蛋白质位于细胞核，半衰期很短，是调节p53、Rb通路的重要因子。目前认为mdm2产物可分别与p53、Rb结合而使其功能丧失，从而调节细胞周期，以维持细胞增殖及分化平衡［1,2］。因此，认为mdm2与p53、Rb之间存在着互为作用的负调节机制［3,4］。研究证实，在多种肿瘤组织中存在mdm2基因突变、扩增及异常表达。mdm2过表达有可能通过不同的途径减弱或消除p53及Rb抑制细胞生长的功能，使细胞持续不断地由G1期进入S期，从而引起细胞无限制增殖，最终发生恶变［5,6］。Rb基因是人类发现的第一个抑癌基因，首先在视网膜母细胞瘤中被发现并克隆成功,它与p53基因一起被认为是最重要的两大抑癌基因。Rb基因定位于染色体13q14区，表达蛋白是一种转录因子，位于细胞核内。Rb蛋白是通过磷酸化及去磷酸化方式来调节细胞周期的，并与p16、CDK4/6、CyclinD1等多种因子形成复杂的反馈调节网络，在细胞周期G1/S检查点，决定细胞增殖进程。至今已在视网膜母细胞瘤、食管癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌等多种肿瘤中发现Rb基因的突变及表达缺失，表明Rb基因与肿瘤的发生密切相关［7］。
新近mdm2与Rb形成的负反馈调节通路在肿瘤产生中的作用逐渐受到人们的重视，已发现在一些肿瘤中mdm2过度表达而Rb基因表达下降，呈现明显的负相关性［7,8］。本研究对胃黏膜序列病变检测的结果显示，mdm2在为癌前病变中的表达率随病变的进展逐渐升高，而Rb表达率则随病变的进展呈下降趋势，两者在胃癌中的表达呈明显的负相关性（P＜0.01）。提示在癌前病变阶段mdm2基因在各种致癌因子作用下被激活，过度表达癌基因蛋白，而Rb基因则发生突变而表达缺失，但Rb基因抑制也有可能与过表达的mdm2蛋白与Rb蛋白结合而降解Rb，使其功能下调有关［9］。癌基因mdm2表达上调及抑癌基因Rb下调引起p53抑癌通路及Rb抑癌通路的异常，导致细胞周期调节失控，细胞由G1期顺利而持续地进入S期进行分裂、增殖，对胃黏膜异型增生的形成直至最后胃黏膜恶变可能起到重要作用。统计学发现，Rb基因在早期胃癌中的表达率明显低于轻度异型增生病变，提示Rb基因可作为胃黏膜病变进展的监测指标，应用于胃黏膜高危人群的随访检测，以期提高早期胃癌发现率。
有研究报道，mdm2与肿瘤生物学行为密切相关。Li等认为mdm2的高表达与鼻咽癌的淋巴结转移及患者低生存率有关［10］，Dogan等的结果显示mdm2的表达与卵巢癌的组织分化程度、患者生存期呈负相关性［11］。本研究结果与上述研究有相似之处，显示mdm2在胃癌侵犯深度不同的患者中的阳性表达率差异有统计学意义（浆膜层组高于肌层组，P＜0.01）；淋巴结转移组的阳性率明显高于淋巴结未转移组（P＜0.05）。提示mdm2表达阳性的肿瘤具有更强的浸润及转移能力。测定胃癌组织中mdm2的表达水平可作为猜测患者预后的一个有用的指标。
【参考文献】
1 Miwa S,Uchida C,Kitagawa K,et al.Mdm2-mediated pRB downregulation is involved in carcinogenesis in a p53-independent manner.Biochem Biophys Res Commun,2006,340（1）:54-61.
2 Ying H,Xiao ZX.Targeting retinoblastoma protein for degradation by proteasomes.Cell cycle,2006，5（5）:506-508.
3 Martin K,Trouche D,Hagemeier C,et al.Stimulation of E2F1/DP1 transcriptional activity by MDM2 oncoprotein.Nature,1995，375（6533）：691-694.
4 Xiao ZX，Chen J，Levine AJ,et al.Interaction between the retinoblastoma protein and the oncoprotein in MDM2.Nature,1995，375（6533）：694-698.
5 Chang DL,Qiu W,Ying H,et al.ARF promotes accumulation of retinoblastoma protein through inhibition of MDM2.Nature,2006，44（7115）：45-46.
6 Uchida C,Miwa S,Kitagawa K,et al.Enhanced Mdm2 activity inhibits pRB function via ubiquitin-dependent degradation.EMBO J,2005，24（1）:160-169.
7 Yamasaki L.Role of RB tumor supressor in cancer.Cancer Treat Res,2003，5（9）:209-239.
8 Zhang Z,Li M,Wang H，et al.Antisense therapy targeting MDM2 oncogene in prostate cancer：effects on proliferation,apoptosis,multiple gene expression,and chemotherapy.Cell cycle,2006，（5）:506-508.
9 Sdek P,Ying H,Chang DL,et al.MDM2 promotes proteasome-dependent ubiquitin-independent degradation of retinoblastoma protein.Mol Cell,2005，5:699-708.
10 Li X,Tian J,Zhang L,et al.Expression of MDM2 and p27 in hypopharyngeal carcinoma and their clinical significance.Lin Chuang Er Bi Yan Hou Ke Za Zhi，2004，18（12）:716-718.
11 Dogan E,Saygili U,Tuna B，et al.p53 and mdm2 as prognostic indicators in patients with epithelial ovarian cancer：a multivariate analysis.Gynecol Oncol，2006，100（1）:5-7.
